Medikamenten-induzierte Kristallurie

Einleitung

Intratubuläre Präzipitation unlöslicher Substanzen, wie z. B. der Harnsäure im Rahmen des Zellzerfalls bei Tumorerkrankungen, ist eine wichtige Ursache für das akute Nierenversagen. Eine Reihe von Medikamenten (siehe Tab. 1) verursacht ebenfalls eine Kristallurie, die manchmal ein Zufallsbefund bei asymptomatischen Patienten bleibt, häufiger aber eine akute Nierenfunktionseinschränkung zur Folge hat. Neben einer tubulären Schädigung kann dabei die bilaterale Obstruktion der ableitenden Harnwege für die Pathogenese entscheidend sein. Für eine adäquate Therapie ist die differentialdiagnostische Abgrenzung des Kristall-induzierten akuten Nierenversagens von der weitaus häufigeren akuten interstitiellen Nephritis wichtig. Manche Substanzen, wie z. B. Ampicillin, verursachen eine Nierenschädigung sowohl durch intrarenale Präzipitation als auch durch eine immunvermittelte interstitielle Entzündung, so daß eine Unterscheidung des akuten Medikamenten-assoziierten Nierenversagens im Einzelfall schwierig sein kann.

Anamnese

Ein 7 Jahre altes Mädchen wurde mit der Diagnose einer beidseitigen Ureterstenose unklarer Genese aus einer auswärtigen Klinik in die Kinderklinik Mainz verlegt, nachdem dort eine bilaterale Harntransportstörung und eine Erhöhung des Serum-Kreatinins aufgefallen waren. Neun Tage zuvor war eine Appendektomie vorausgegangen. Mit der intraoperativen Diagnosestellung einer perforierten Appendizitis war im Anschluß die intravenöse Therapie mit Cefuroxim (täglich 100 mg pro kg KG in 3 Einzeldosen) und Metronidazol (täglich 30 mg pro kg KG in 4 Einzeldosen als Kurzinfusion) über insgesamt 9 Tage erfolgt. Nach vorübergehender Besserung des Allgemeinzustandes postoperativ begann das Mädchen drei Tage vor Verlegung intermittierend zu erbrechen und klagte über beidseitige Flankenschmerzen. Bei ausbleibender Besserung unter Infusionstherapie wurde neben Labordiagnostik schließlich eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens durchgeführt. Im Nachhinein wurde deutlich, daß die Patientin über zwei Tage keinen Urin mehr ausgeschieden hatte. Weitere Beschwerden waren nicht erinnerlich; kein Fieber, kein Hautausschlag. Nennenswerte Vorerkrankungen, insbesondere des Urogenitalsystems, bestanden nicht. Das Mädchen hatte sich normal entwickelt. Auch die Familienanamnese war ohne Auffälligkeiten, keine Nephrolithiasis.

Untersuchungsbefunde

Bei der Aufnahmeuntersuchung war die Patientin in stabilem Allgemeinzustand. Außer einer erheblichen Klopfschmerzhaftigkeit beider Nierenlager war der körperliche Untersuchungsbefund unauffällig. Periphere Ödeme bestanden nicht, der arterielle Blutdruck lag mit 99/54 mmHg im altersbezogenen Normbereich.

Im Labor zeigte sich eine Erhöhung aller Retentionswerte: Serum-Kreatinin 2,63 mg/dl, Harnstoff-Stickstoff 39 mg/dl, Phosphat 6,7 mg/dl und Harnsäure 7 mg/dl. Darüber hinaus bestand eine respiratorisch kompensierte metabolische Azidose mit einem Basendefizit von 5,4 mmol/l, eine Hyponatriämie von 128 mmol/l und eine Hyperkaliämie von 5,7 mmol/l. Die übrigen Parameter lagen im Normbereich, insbesondere die Komplementfaktoren, die Immunglobuline, das Gesamteiweiß und das Albumin. Laborchemische Hinweise auf das Vorliegen einer bakteriellen Infektion oder einer systemischen Entzündungsreaktion bestanden nicht, Autoantikörper und der Antistreptolysin-Titer waren negativ. Weder am Aufnahmetag, noch im stationären Verlauf war im Differentialblutbild eine Eosinophilie nachweisbar. Bei fortbestehender Anurie war eine initiale Urindiagnostik nicht möglich.

Sonographisch war der auswärtige Befund einer bilateralen Harntransportstörung zunächst nicht nachvollziehbar, da bei fehlender Urinproduktion Nierenbeckenkelchsystem, Ureteren und Harnblase nicht zur Darstellung kamen. Beide Nieren waren mit über 200 Relativprozent vergrößert und wiesen eine deutliche Echogenitätsanhebung auf. In der Abdomen-Übersichtsaufnahme zeigten sich keine Röntgenschatten-gebenden Konkremente.

Therapie und Verlauf

Bei anfangs unklarer Ursache der akuten Anurie mußte differentialdiagnostisch ein prärenales Nierenversagen im Rahmen des intermittierenden Erbrechens über drei Tage in Betracht gezogen werden, so daß zunächst durch intravasale Volumenexpansion mit isotoner Kochsalzlösung versucht wurde, die Diurese wiederherzustellen. Bei ausbleibendem Erfolg wurde dann mit dem Verdacht auf ein Medikamenten-assoziiertes akutes Nierenversagen der Spontanverlauf unter symptomatischer Therapie und Intensivüberwachung verfolgt. Die intravenöse antibiotische Therapie mit Cefuroxim und Metronidazol war schon am Tag der Übernahme des Mädchens beendet worden.

Eine Nierenersatztherapie wurde bei gutem Allgemeinzustand, ausgeglichenem Elektrolythaushalt und tendenziell rückläufigen Retentionswerten nicht notwendig. Am 5. stationären Tag, also nach einer anurischen Phase von insgesamt 7 Tagen, setzte die Diurese spontan wieder ein, über zwei Tage mit einer verminderten Ausscheidungsleistung von etwa 0,8 ml pro kg Körpergewicht und Stunde. Unter diesen Bedingungen wurden nun sonographisch in beiden Ureteren prävesikal Konkremente mit einem maximalen Durchmesser von 4 Millimetern sichtbar, die aufgrund der verminderten Diurese eine nur mäßiggradige Harntransportstörung bewirken konnten. Die Urinanalyse zeigte eine Mikrohämaturie von 20 bis 50 Erythrozyten pro Mikroliter, keine Leukozyturie oder Proteinurie. In der phasenkontrastmikroskopischen Untersuchung des Urin-Sediments, das nach Zentrifugation mit 400 g über 10 Minuten trübe wirkte, erwies sich die Hämaturie als nicht glomerulär bedingt; es waren darüber hinaus doppelbrechende Kristalle sichtbar (Abb. 1).

Die Ausscheidung normalisierte sich schließlich nach 7 Tagen. Eine polyurische Phase war im Anschluß nicht zu beobachten. Alle Laborparameter erreichten im Lauf der zweiten stationären Woche den Normbereich, auch die Mikrohämaturie bildete sich innerhalb einer Woche vollständig zurück. Die sonographische Kontrolle vor Entlassung zeigte Nieren normaler Größe und Echogenität, eine Harntransportstörung war nicht mehr nachweisbar.

Diagnose und Diskussion

Der klinische Verlauf und die bisher gewonnenen diagnostischen Befunde begründeten die Verdachtsdiagnose einer Medikamenten-induzierten Kristallurie. Mit Hilfe der Magnetresonanz-Spektroskopie konnte eine der beiden in Frage kommenden Substanzen, Cefuroxim, als Hauptbestandteil der asservierten Kristalle identifiziert werden (Abb. 2). Aufgrund der initial bestehenden beidseitigen Hydronephrose und dem späteren Nachweis prävesikaler Konkremente erschien ein akutes postrenales Nierenversagen bei bilateraler Ureterobstruktion durch Cefuroxim-Kristalle ein wahrscheinlicher Pathomechanismus, ähnlich wie für Ciprofloxacin beschrieben. Da eine Nierenbiopsie bei rascher und vollständiger Spontanremission des Krankheitsbildes nicht durchgeführt wurde, konnte allerdings eine intratubuläre Medikamenten-Präzipitation, also eine primär renale Ursache des akuten Nierenversagens nicht ausgeschlossen werden. Keiner der erhobenen Befunde stützt die Annahme einer akuten interstitiellen Nephritis, einer beschriebenen unerwünschten Wirkung von Cefuroxim. Der vorliegende Bericht dokumentiert dagegen erstmalig für diese überwiegend renal eliminierte Substanz eine seltene Komplikation, die auch für andere Cephalosporine nachgewiesen werden konnte. Über die pathophysiologischen Bedingungen, die eine Cefuroxim-Kristallisation im Urin begünstigen, kann nur spekuliert werden. Iatrogene Ursachen mit erheblicher Überdosierung sind im Fall unserer Patientin nicht anzunehmen, obwohl nicht ausgeschlossen werden kann, daß im Rahmen der perforierten Appendizitis eine passagere Nierenfunktionseinschränkung vorlag. Kontrollen der Nierenfunktionsparameter waren postoperativ nicht erfolgt. Von anderen Medikamenten ist bekannt, daß eine intravasale Volumenkontraktion der wichtigste Faktor sowohl für die Präzipitation selbst, als auch für das resultierende akute Nierenversagen darstellt. Verschiebungen des pH-Wertes von Blut und Urin sind von ebenso großer Bedeutung, da die meisten wasserlöslichen Pharmaka entweder schwache Säuren oder Basen sind. Durch Absetzen des Medikamentes fällt dessen Konzentration bei erhaltener Urinproduktion – die entscheidende therapeutische Maßnahme bei unserer Patientin. Neben konservativen Maßnahmen kann aber auch die Beseitigung der renalen Obstruktion durch endoskopische Ureterschienung oder Lithotripsie indiziert sein, da größere Konkremente häufig nicht wieder solubilisiert oder ausgeschieden werden können.